Consensus Meeting "Clinical Effect, Biological Background, and Research Priorities on n-3 Polyunsaturated Fatty Acids", Firenze 17-19 Febbraio 2000, Centro Studi A.N.M.C.O.

L'interesse del mondo scientifico sugli n-3 PUFA risale a più di 30 anni fa, con la segnalazione negli Eschimesi di un effetto protettivo sulle malattie cardiache dell'assunzione alimentare di queste sostanze (acidi ?-linolenico-LNA, eicosapentaenoico-EPA e docosaesaenoico-DHA) contenute principalmente nei pesci dei mari freddi. Da allora numerosi studi epidemiologici hanno confermato l'esistenza di un'associazione tra consumo di pesce "grasso" e patologia coronarica. Nello stesso tempo, la ricerca di base ha prodotto migliaia di lavori che evidenziavano una serie di meccanismi biologici degli n-3 PUFA soprattutto in senso anti-trombotico ed anti-aterosclerotico. I recenti risultati del GISSI-Prevenzione hanno invece messo in evidenza che la somministrazione di n-3 PUFA in pazienti con infarto miocardico determina riduzioni significative della mortalità totale e della "morte improvvisa" disgiunte da un effetto sugli eventi cardiovascolari non fatali (IMA ed ictus cerebrale).
L'importanza dei risultati del GISSI e la discrepanza tra i risultati clinici e le attese di beneficio per i molti, potenziali meccanismi di azione degli n-3 PUFA hanno indotto ad organizzare un incontro tra i maggiori esperti sugli n-3 PUFA e della ricerca clinica per:

• Discutere comparativamente le conoscenze disponibili a livello epidemiologico, clinico e di ricerca di base;
• Verificare il grado di "riconciliabilità" e complementarietà delle evidenze della ricerca di base con quelle della ricerca clinica;
• Discutere interessi e priorità di nuovi percorsi collaborativi.

L'importanza delle abitudini alimentari
L'insieme delle evidenze cliniche ed epidemiologiche dimostra l'effetto protettivo sulla patologia coronarica di una dieta "sana", ricca di n-3 PUFA. Negli ultimi anni è stata posta molta attenzione alla necessità di ridurre il consumo alimentare di grassi. Mentre è stata ribadita l'importanza dei grassi saturi sui livelli di colesterolo plasmatici, si è anche sottolineata la complessità degli effetti dei diversi nutrienti.
Pertanto si è raggiunto un accordo sulla necessità di raccomandazioni mirate contemporaneamente alla riduzione dei nutrienti associati ad un aumento del rischio cardiovascolare ed all'aumento di quelli protettivi.
Considerando i deludenti risultati ottenuti dai trial sul beta-carotene e sulla vitamina E e la ricchezza delle evidenze che associano una bassa incidenza di malattia cardiovascolare ad un elevato consumo di pesce, frutta e verdura, si ritiene obbligatorio considerare gli effetti delle abitudini dietetiche nel loro insieme e, allo stesso tempo, di esplorare quelli di altri nutrienti (per es. polifenoli, ecc). E' stato anche raggiunto un accordo sulla necessità sia di ridurre il consumo di n-6 PUFA (acido ?-linoleico-LA e quindi l'eccesso di produzione di acido arachidonico e dei suoi derivati eicosanoidi) che di aumentare quello di n-3 PUFA. L'aumento del consumo di LNA, EPA e DHA e la riduzione dell'introito di oli vegetali ricchi di LA (olio di soia, corn e safflower) permettono di ottenere un miglior bilanciamento dell'incorporazione nelle membrane cellulari di PUFA n-3 e n-6. Bisogna infatti considerare che questo equilibrio è regolato da meccanismi complessi che sono stati rappresentati mediante una equazione matematica di tipo iperbolico. Tutto ciò suggerisce la possibilità di effetti diversi di stesse quantità alimentari di n-3 PUFA in popolazioni caratterizzate da abitudini alimentari differenti e conseguentemente da diversi consumi di n-6 PUFA. Nella dieta dei Paesi Occidentali, Mediterranei e del Giappone il rapporto n-3/n-6 PUFA è progressivamente crescente.
Accanto ad una già evidente differenza nei tassi di mortalità per cardiopatia ischemica, questo indicherebbe la necessità di aumentare il consumo di n-3 PUFA in maniera progressivamente maggiore per ottenere un aumento della protezione contro le malattie cardiovascolari. E' evidente la necessità di indurre abitudini alimentari corrette in tutti gli individui, a prescindere dal livello individuale di rischio cardiovascolare. La possibilità di benefici diversi degli n-3 PUFA in popolazioni con abitudini alimentari differenti, inoltre, suggerisce l'assenza di un unico modello alimentare ottimale.
L'incorporazione di queste evidenze in raccomandazioni alimentari di popolazione dovrebbe essere perseguito definendo in termini comprensibili (come consumo di cibi da aumentare e da ridurre e non come nutrienti espressi in % di calorie) la modificazione delle abitudini alimentari. Un simile approccio permetterebbe di migliorare la trasferibilità a livello di popolazione delle evidenze scientifiche disponibili.

Coerenza delle evidenze epidemiologiche e cliniche
Gli studi epidemiologici hanno consistentemente dimostrato l'esistenza di una significativa associazione tra consumo di pesce e basso rischio coronario. In particolare, il Physicians' Health Study e Siscovick et al hanno osservato una significativa riduzione della mortalità totale e della morte improvvisa o degli arresti cardiaci extra-ospedalieri senza però evidenziare una riduzione degli infarti miocardici non fatali. Altri studi epidemiologici hanno osservato una riduzione degli eventi coronarici fatali, senza però poter valutare l'effetto dell'alto consumo di pesce sulla morte improvvisa per carenze nella raccolta dei dati. I risultati degli studi epidemiologici sono stati riprodotti dal DART trial e dallo studio di Lione dimostrando l'effetto protettivo di diete con aumentato introito di n-3 PUFA in pazienti con infarto miocardico pregresso. Nello studio DART, inoltre, è stata dimostrata una riduzione significativa della mortalità totale e da cardiopatia ischemica, senza osservare alcuna riduzione degli infarti non fatali. Più recentemente il GISSI-Prevenzione ha osservato che un trattamento farmacologico con 1 g/die di n-3 PUFA in pazienti con infarto miocardico recente e sottoposti agli interventi di prevenzione più attuali (dieta, antiaggreganti piastrinici, ?-bloccanti, ACE-inibitori ed ipocolesterolemizzanti) è in grado di determinare una riduzione della mortalità totale, cardiovascolare, coronarica e della morte improvvisa, ma non di ictus ed infarto non fatali. La evidente consistenza dei risultati epidemiologici e sperimentali indica quindi la opportunità/necessità di raccomandazioni dietetiche semplici (in grado sia di aumentare il livello di introito di nutrienti protettivi che di ridurre il consumo di quelli potenzialmente a rischio) insieme ad una terapia farmacologica con n-3 PUFA per perseguire una riduzione del rischio di morte e di cardiopatia ischemica fatale nei pazienti con infarto miocardico pregresso.

Conoscenze farmacologiche e risultati clinici
La crescente messe di pubblicazioni sugli n-3 PUFA ha documentato la forte dissociazione tra la farmacologia degli effetti antiaterosclerotici ed antitrombotici ed i risultati dei trial clinici che non hanno dimostrato una riduzione degli infarti non fatali.
Parallelamente, gli studi sulla prevenzione della restenosi post-angioplastica e sulla progressione/regressione delle lesioni aterosclerotiche suggeriscono un effetto minimo degli n-3 PUFA.
Studi in vitro ed in vivo suggeriscono un effetto antiaritmico degli n-3 PUFA caratterizzato da una stabilizzazione elettrica dei miociti, la necessità di stimoli elettrici più intensi (almeno del 50%) per indurre la nascita di un potenziale d'azione ed un prolungamento del periodo refrattario relativo (circa il 150%).
Gli effetti elettrofisiologici sono associati con una modulazione delle correnti degli ioni sodio e calcio e globalmente suggeriscono che il beneficio degli n-3 PUFA sia ascrivibile più ad una protezione antiaritmica (con conseguente riduzione della morte improvvisa) che alla modificazione dei lipidi e di altri meccanismi dell'aterotrombosi, peraltro ottenuti con alte dosi di n-3 PUFA (5-9 g/die).

Nuovi orientamenti della ricerca di base e clinica
In base alle evidenze disponibili, si ritiene opportuno sollecitare la rivalutazione degli effetti farmacologici di basse dosi di n-3 PUFA (1-2 g/die) insieme ad un approfondimento di quelli antiaritmici. L'importanza del pattern alimentare di base e la rilevanza ed affidabilità scientifica dei grandi studi di popolazione, inoltre, suggeriscono l'opportunità di organizzare sperimentazioni cliniche su vasta scala con l'obiettivo di ottenere:

1. Trial clinici di popolazione di potenza adeguata che permettano di:
   • valutare in modo articolato l'interazione e/o la complementarietà di aspetti culturali, stili di vita, interventi medici farmacologici;
   • di confermare i risultati del GISSI-Prevenzione in popolazioni con background alimentare e rischio cardiovascolare di base diversi, a partire dalle popolazioni "reali" della pratica clinica quotidiana.
2. Studi meccanicistici per ridefinire la farmacologia degli n-3 PUFA in parallelo ai trial di popolazione e/o mediante sotto-studi che permettano di esplorare la complementarietà delle ipotesi biologiche.
3. Trial in popolazioni ad alto rischio di eventi aritmici (per es., pazienti con defibrillatore impiantabile o con scompenso cardiaco) e studi multicentrici internazionali in popolazioni ad elevato rischio cardiovascolare globale e diversi pattern alimentari.